Настоящее имя - Джордж Тимоти Клуни (George Timothy Clooney).
Его отец, Ник Клуни, работал на телевидении и вел свое собственное шоу, поэтому Джордж начал появляться на телеэкране в очень раннем возрасте - около 5 лет, сначала в шоу отца, потом в различных рекламных роликах.
В кино Джордж Клуни попал совершенно случайно: его кузен Мигель Феррер пригласил родственника на небольшую роль в фильме, который снимал. Опыт оказался удачным, и Клуни решил серьёзно заняться актёрской карьерой. Родители отказались поддерживать его в этом начинании, так что зарабатывать на дорогу в Голливуд ему пришлось самостоятельно.
После года постоянных отказов ему удалось попасть на съёмки в фильме, но тот так и не вышел на экраны. Джорджа это не остановило - он продолжал ходить на пробы каждый день, и наконец получил маленькую роль в мини-сериале "Столетие" (Centennial, 1978), а затем - в сериале "Факты из жизни" (The Facts of Life, 1979 - 1988). За этим последовали эпизодические роли в ряде телесериалов, а также – в кинофильмах "Возвращение помидоров-убийц" (Return of the Killer Tomatoes!, 1988) и "Красный прибой" (Red Surf, 1989).
Настоящая известность пришла к нему после того, как он получил роль доктора Дага Росса в знаменитом сериале "Скорая помощь" (ER, 1994 - 2009). Персонаж Клуни, неисправимый донжуан и эмоционально проблемный мужчина, который при этом готов на всё, чтобы помочь своим пациентам, стал невероятно популярным во всём мире.
Первым его серьёзным фильмом стал "От заката до рассвета" (From Dusk Till Dawn, 1995) Роберта Родригеса, где Клуни сыграл в дуэте с знаменитым режиссёром Квентином Тарантино.
За успехом первого фильма пришли съёмки в картинах "Один прекрасный день" (One Fine Day, 1996) с Мишель Пфайффер и "Миротворец" (The Peacemaker, 1997) с Николь Кидман.
В 1997 году Клуни сыграл нового Бэтмена в фильме "Бэтмен и Робин" (Batman & Robin, 1997), который сам актёр оценивает как посредственный. А в 1998-м актёр работал с режиссёром Стивеном Содербергом, сыграв в его картине "Вне поля зрения" (Out of Sight, 1998) вместе с певицей и актрисой Дженнифер Лопез. Со Стивеном Содербергом Клуни позже сделает ещё несколько картин, в том числе, знаменитые "Одиннадцать друзей Оушена" (Ocean's Eleven, 2001) и "Солярис" (Solaris, 2002).
С 2000 года на актёра буквально посыпались роли в серьёзных проектах: "О где же ты, брат" (O Brother, Where Art Thou?, 2000), "Идеальный шторм" (The Perfect Storm, 2000) Вольфганга Петерсена, "Невыносимая жестокость" (Intolerable Cruelty, 2003) братьев Коэнов и "После прочтения сжечь" (Burn After Reading, 2008). Кроме того, он весьма удачно начал карьеру режиссёра: снял фильмы "Признания опасного человека" (Confessions of a Dangerous Mind, 2002) и "Доброй ночи и удачи" (Good Night, and Good Luck, 2005). В том же году актёр получил свой первый "Оскар": за роль в геополитическом триллере "Сириана" (Syriana, 2005).
В настоящее время Джордж Клуни продолжает активно работать в кино. Большинство фильмов с его участием имеют большой успех в прокате, а игра актера неизменно высоко оценивается зрителями и критиками. После завоевания Оскара в 2006 году Джордж Клуни еще трижды номинировался на эту престижную награду: за фильмы "Майкл Клейтон" (Michael Clayton, 2007), "Мне бы в небо" (Up in the Air, 2009) и "Потомки" (The Descendants, 2011). Кроме того, большой успех имела картина "Мартовские иды" (The Ides of March, 2011), в которой Клуни сыграл одну из основных ролей, а также выступил в качестве режиссера и сценариста.
В 1989 году Клуни женился на актрисе Талии Бальзам, но через три года их брак распался. После этого он неоднократно заявлял, что отныне признаёт только сожительство, а детей от него вообще никто и никогда не дождётся. У Джорджа Клуни были романы с Джулией Робертс, Рене Зельвегер, Келли Престон, Синди Кроуфорд. Одной из последних пассий актера была итальянская модель Элизабет Каналис.Они встречались около двух лет, но летом 2011 года пара распалась. После этого Клуни встречался со моделью Стэйси Кейблер, в прошлой профессиональным рестлером.